Чем нас лечат: Бисептол

Устойчивость бактерий – вечное проклятие или временная беда?

Могут ли антибиотики из бесполезных снова стать полезными, плохо ли лечить малярию лекарством от пневмонии, почему в Замбии антибиотик еще может работать, а в Европе становится бессилен и что же с этим делать, рассказываем в новом выпуске рубрики «Чем нас лечат».

Недавно по российским СМИ стал ходить список лекарств, которые нужно выбросить из своей аптечки. Среди них мы ни разу не писали про Бисептол – антибиотик, который назван авторами статьи устаревшей пустышкой, а Всемирной организацией здравоохранения включен в список самых эффективных (в том числе и с экономической точки зрения) препаратов, нужных в здравоохранении любой страны. При этом Бисептол – явно не лекарство, которое известно только жителям постсоветского пространства: в 2016 году он оказался на 106 месте среди самых часто выписываемых в США препаратов. Разбираемся, кто же прав.

Из чего же, из чего

Под торговым названием Бисептол продают ко-тримоксазол – комбинацию триметоприма и сульфаметоксазола в соотношении 1:5. Вещества в его составе – антибиотики, которые не дают бактериям производить фолиевую кислоту (витамин B₉). При этом они подавляют разные стадии синтеза, подстраховывая друг друга: сульфаметоксазол нарушает работу фермента дигидроптероат-синтетазы, а когда продукт этой реакции превращается в дигидрофолиевую кислоту, в дело вступает триметоприм.

Каждый из препаратов вышел на рынок на заре шестидесятых, а через десять лет они составили пару. В статье 1982 года описывается активность этой комбинации против более полусотни микроорганизмов, в том числе – вызывающих чуму, холеру, туляремию, пневмонию и другие инфекции. Действует он и на грибки, и на простейших, так как фолиевая кислота нужна многим организмам.

Применяется антибиотик либо через рот, либо внутривенно. Выводится препарат через почки, а наполовину покинут организм его компоненты в разное время: триметоприм – через 10–13 часов, сульфаметоксазол – через 8–11.

Что же у него с клиническими испытаниями? В научном журнале Drugs можно прочитать подробный обзор направлений использования ко-тримоксазола, датированный 1982 годом. Три с лишним сотни исследований, подтверждающих эффективность препарата, приведены на американском портале для врачей и фармацевтов Drugs.com.

В списках (не) значился

Англоязычная база медицинских статей PubMed содержит сотни статей об испытаниях ко-тримоксазола в чашке Петри и на разных организмах, и 37 из них – многоцентровые двойные слепые контролируемые клинические исследования.

Двойной слепой рандомизированный плацебо-контролируемый метод — способ клинического исследования лекарств, при котором испытуемые не посвящаются в важные детали проводимого исследования. «Двойной слепой» означает, что о том, кого чем лечат, не знают ни испытуемые, ни экспериментаторы, «рандомизированный» — что распределение по группам случайно, а плацебо используется для того, чтобы показать, что действие препарата не основано на самовнушении и что данное лекарство помогает лучше, чем таблетка без действующего вещества. Этот метод мешает субъективному искажению результатов. Иногда группе контроля дают другой препарат с уже доказанной эффективностью, а не плацебо, чтобы показать, что препарат не просто лечит лучше, чем ничего, но и превосходит аналоги. Indicator.Ru Справка

Целый ряд клинических испытаний проанализировали авторы Кохрейновских обзоров. Один из них, 2006 года, говорит о пользе препарата для профилактики оппортунистических инфекций у больных ВИЧ детей из Замбии, называя препарат «дешевым и эффективным». Однако вывод основан лишь на одном исследовании. Примерно к такому же выводу пришли и в случае взрослых, только испытаний в этом обзоре было четыре. Но в Замбии этот антибиотик применялся мало, поэтому там он действительно может сдавать свои рубежи медленнее (с таким выводом для новорожденных в некоторых регионах согласились авторы более позднего обзора в Lancet Infectious Diseases). Авторы чуть более позднего обзора об оппортунистических инфекциях и ВИЧ у гиперчувствительных к антибиотику людей тоже призывают провести больше исследований.

Кохрейновская библиотека — база данных международной некоммерческой организации «Кохрейновское сотрудничество», участвующей в разработке руководств Всемирной организации здравоохранения. Название организации происходит от фамилии ее основателя — шотландского ученого-медика XX века Арчибальда Кохрейна, который отстаивал необходимость доказательной медицины и проведения грамотных клинических испытаний и написал книгу «Эффективность и действенность: случайные размышления о здравоохранении». Ученые-медики и фармацевты считают Кохрейновскую базу данных одним из самых авторитетных источников подобной информации: публикации, включенные в нее, прошли отбор по стандартам доказательной медицины и рассказывают о результатах рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований. Indicator.RuСправка

При профилактике диареи у детей с разрушенной ВИЧ иммунной системой ко-тримоксазол несколько снизил смертность и частоту инфекций органов дыхания. Поэтому авторы (и ВОЗ) рекомендуют антибиотик для профилактики у детей в возрасте от шести недель. А вот в случае с неинфицированными грудными детьми в семьях ВИЧ-инфицированных, живущими в регионах с невысокой детской смертностью и низкой вероятностью заразиться малярией, авторы исследования, опубликованного в журнале The Lancet, советуют не использовать ко-тримоксазол для профилактики, так как польза его слабо подтверждена. Однако согласно многоцентровому двойному слепому рандомизированному плацебо-контролируемому клиническому испытанию на 1778 пациентах в Кении, в случае, если новорожденные без ВИЧ страдают от недостатка питательных веществ, ко-тримоксазол их смертность не уменьшает.

Другое применение антибиотика – борьба с пневмонией. И хотя в этой борьбе он сдает свои позиции, и авторы обзора порекомендовали почаще заменять его амоксициллином, тут он еще в первых рядах. Более свежее исследование, опубликованное в 2017 году и проведенное на очень маленькой выборке, подтверждает этот вывод, показывая, что ко-тримоксазол лучше ванкомицина убивает вызывающий пневмонию MRSA – внушающий страх медикам по всему миру штамм золотистого стрептококка, устойчивый к метициллину.

Может антибиотик принести пользу и при обработке ран: при неосложненных и небольших абсцессах кожи и воспалениях. Однако здесь нужно взвешивать риски и возможную пользу.

Поскольку ко-тримоксазол мешает синтезу фолиевой кислоты, которая нужна всем организмам, он иногда становится оружием против токсоплазмы, причем борется с ней успешно.

Ничто не вечно

Но жизнь антибиотиков коротка: поскольку век микроорганизмов еще короче, их поколения сменяются с невероятной быстротой, мутации случаются часто, и эволюция движется вперед, помогая изобретать способы разрушить, обезвредить или выгнать из клетки молекулу антибиотика либо изменить до неузнаваемости ее мишень. Поэтому ВОЗ с 2013 года бьет тревогу: инфекции скоро будет нечем лечить.

Так, исследование на детях Малави, результаты которого были опубликованы в 2000 году, показало, что в регионах, где ко-тримоксазолом лечат малярию, бактерии, вызывающие пневмонию, тоже становятся устойчивыми к антибиотику.

Обзор 2001 года уже говорит об устойчивости к ко-тримоксазолу микроорганизмов, вызывающих инфекции мочеполовой системы, и рекомендует оттеснить славного воителя прошлого поглубже в тыл – на вторую или третью линию обороны, и предупреждает, что профилактическое использование может лишь помочь устойчивости к лекарству распространиться.

С другой стороны, когда ген не влияет на выживаемость, он постепенно вымывается естественным отбором. И бактерии «забывают» способ борьбы с антибиотиком. Обзор 2008 года в журнале Expert Review of Anti-infective Therapy с импакт-фактором (на момент выхода статьи) немного ниже «грани приличия» для этой отрасли (она примерно равна 4) предполагает, что такая же история может случиться и с ко-тримоксазолом. Хотя есть подтверждения, что он высокоэффективен против ряда опасных инфекций (например, золотистого стафилококка), однако клинические данные на эту тему «слишком слабы, чтобы напрямую поддержать использование этих веществ для лечения серьезных инфекций», признают авторы.

Импакт-фактор — показатель, отражающий частоту цитирования статей научного журнала за определенный период (как правило, два года). Например, для одного из самых крупных медицинских журналов The Lancet импакт-фактор составляет порядка 53, а в среднем для хороших журналов он составляет 4. Indicator.RuСправка

Обзор 2019 года показывает, что среди бактерий, вызывающих инфекции мочеполовой системы, больше 20% уже не боятся ко-тримоксазола и ципрофлоксацина, так что здесь стоит перейти к другим методам.

Авторы обзора 2017 года в Journal of Global Antibiotic Resistance заключают, что за тридцать лет более редкого использования бактерии еще не «забыли» антибиотик. Этот вывод они сделали, проверив устойчивость E.coli (кишечной палочки), найденной в образцах микробиологических тестов крови с 2002 до 2014 год в двух госпиталях Великобритании. Но колебания от года к году не позволили ученым понять, снижается ли частота резистентных штаммов или наоборот растет.

Indicator.Ru рекомендует: используйте как дополнительную «линию обороны»

К сожалению, приходится констатировать, что Бисептол все реже и реже оказывается полезен, поскольку бактерии давно приобрели к нему устойчивость. Однако он все еще может помочь от пневмонии (это подтверждается недавними исследованиями) и защитить ВИЧ-инфицированных новорожденных от различных заболеваний. Препарат остается эффективным в регионах, где использовался редко, а также может спасти от кожных инфекций, токсоплазмы и малярии. А вот при инфекциях мочеполовой системы он уже плохо помогает.

Но из-за риска побочных эффектов и высокой устойчивости ему пора отойти на второй или даже третий план. Бисептол стоит использовать, только если не помогли другие антибиотики, надеясь, что за годы редкого применения микроорганизмы «потеряют бдительность» и утратят средства защиты от него.

Исследование 2012 года на мужчинах среднего возраста показало, что риск серьезного побочного эффекта – острой почечной недостаточности – от препарата выше, чем предполагалось ранее, если его использовать больше шести дней подряд. Хотя пациентов лечили от инфекций мочеполовой системы, которые могли увеличить риск поражения почек, с препаратом авторы статьи связали поражения у 28 человек (4,9%). Кроме того, он приводит к образованию устойчивых к антибиотикам штаммов микроорганизмов, обитающих в кишечнике. Эти данные – еще один аргумент в пользу того, чтобы не делать препарат лекарством первого выбора.

Наши рекомендации нельзя приравнивать к назначению врача. Перед тем, как начать принимать тот или иной препарат, обязательно посоветуйтесь со специалистом.

Источник: indicator.ru